Esta última aventura del profesor Indiana Jones comienza en el desierto del suroeste Estados Unidos en 1957. En el marco de la guerra fría, Indiana y su amigo Mac logran escapar por un tris de unos agentes soviéticos malvados en un aeropuerto desolado. Después de esto, Indiana regresa a casa, pero se entera de que las cosas van peor, pues el decano de la Universidad y mejor amigo de Indiana le dice que muchos sospechan de sus últimas hazañas y el gobierno presiona a la Universidad para que le despidan.
Ya a punto de irse, Indiana conoce a un joven rebelde llamado Mutt que le propone un trato para que le ayude a resolver un problema personal por el cual podría hacer uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia. Se trata de la Calavera de Cristal de Akator, un objeto legendario que despierta fascinación, superstición y miedo. Entonces, Indiana y Mutt viajan al lugar más recóndito de Perú, tierra de antiguas tumbas, exploradores olvidados y rumores de la ciudad perdida. Sin embargo, no tardan en descubrir que no están solos, ya que los agentes soviéticos, miembros de una unidad militar élite, bajo el mando de Irina Spalko, fría, calculadora y bella, también quieren apoderarse de la Calavera de Cristal convencidos de que ayudará a los soviéticos a dominar el mundo... si consiguen descifrar su secreto.
Por supuesto, Indiana y Mutt deberán despistar a los soviéticos, seguir la pista de un misterio insondable, sortear a enemigos y amigos dudosos y, sobre todo, impedir que la Calavera de Cristal caiga en las manos de los malos…
